某生物制藥廠商生產(chǎn)的用于維持生命的蛋白質(zhì)可大程度地減少化療的副作用，該制造商在業(yè)界處于先地位，但在清潔驗(yàn)證方面面臨了挑戰(zhàn)。該公司的生產(chǎn)設(shè)施性能穩(wěn)定、運(yùn)行可靠并且采用先進(jìn)的技術(shù)，可確保生產(chǎn)流程兼具平穩(wěn)性、安全性和成本效益。例如，該公司并未采用適用范圍非常有限的HPLC方法來分析用于清潔驗(yàn)證和產(chǎn)品轉(zhuǎn)換的常規(guī)擦拭樣品，而是采用非專屬性的總有機(jī)碳（TOC）分析方法，節(jié)省了大量開支。

他們還在對(duì)其工藝流中，蛋白質(zhì)純化柱上四個(gè)區(qū)域的惡劣情形的挑戰(zhàn)化合物，進(jìn)行TOC驗(yàn)證。為期四周的試點(diǎn)驗(yàn)證研究顯示，該公司在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的清潔驗(yàn)證（常規(guī)驗(yàn)證和產(chǎn)品轉(zhuǎn)換）方案預(yù)計(jì)會(huì)使其清潔驗(yàn)證成本增加54,000美元。如果該公司繼續(xù)以目前的狀態(tài)運(yùn)營，其清潔驗(yàn)證成本將超出500,000 美元。

在實(shí)驗(yàn)室中分析水性清潔樣品并不繁瑣，但需要耗費(fèi)大量的人力和時(shí)間，并且無法產(chǎn)生預(yù)期結(jié)果。然而，清潔驗(yàn)證并不只是實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員前去生產(chǎn)車間提取樣品，再將樣品帶回實(shí)驗(yàn)室這么簡(jiǎn)單。假設(shè)測(cè)試設(shè)備已準(zhǔn)備就緒，工作人員還需要加載樣品，然后等待處理過程結(jié)束。取得結(jié)果后，工作人員甚至還需要花更多的時(shí)間來將結(jié)果記錄到實(shí)驗(yàn)筆記和設(shè)備筆記上并填寫報(bào)告。圖1所示為當(dāng)前流程圖。

圖1. 采樣流程圖（點(diǎn)擊查看大圖）

據(jù)該公司計(jì)算，在典型的為期四周的時(shí)間段內(nèi)，測(cè)試來自純化柱上的四個(gè)區(qū)域產(chǎn)生的、清潔確認(rèn)和產(chǎn)品轉(zhuǎn)換所必需的371份樣品，共計(jì)需要花費(fèi)895小時(shí)。這些樣品的成本預(yù)計(jì)為53,700美元。除此之外，工作人員可能還需要花費(fèi)48小時(shí)從實(shí)驗(yàn)室獲取測(cè)試結(jié)果，然后恢復(fù)生產(chǎn)——這是生產(chǎn)日程的一大組成部分。因此，該公司決定棄用實(shí)驗(yàn)室分析法，轉(zhuǎn)而尋求成本較低的方法。

該公司在評(píng)估了多種備選方案之后，最終決定采用旁線at-line TOC分析法，即就地分析。與在線采樣類似，工作人員在工藝流附近（而非工藝流中）采集樣品，并且使用便攜式分析儀進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)分析。圖1右側(cè)顯示，該方法從根本上消除了之前TOC采樣過程中的昂貴的非增值步驟。測(cè)試結(jié)果在短短的30分鐘內(nèi)便可生成，工作人員只需將結(jié)果錄入生產(chǎn)記錄即可。

該公司選用的是Sievers^® M9便攜式TOC分析儀，原因是該分析儀幫助其解決了三大難題。首先，該公司已在其實(shí)驗(yàn)室對(duì)TOC分析方法（Sievers UV過硫酸鹽氧化法與薄膜電導(dǎo)檢測(cè)法）進(jìn)行了驗(yàn)證，對(duì)該技術(shù)感到非常滿意。由于FDA支持旁線方法，使用該分析儀可以極大地減少記錄和報(bào)告的人力需求。¹生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)可以直接提取樣品，利用分析儀進(jìn)行分析，然后快速記錄分析結(jié)果。他們將無需等待質(zhì)量控制（QC）部門發(fā)布結(jié)果和審核設(shè)備。借助旁線TOC方法，采樣程序可以脫離實(shí)驗(yàn)室，直接在生產(chǎn)車間進(jìn)行。

第二項(xiàng)挑戰(zhàn)是，證明M9便攜式分析儀的分析結(jié)果相當(dāng)于或優(yōu)于該公司的實(shí)驗(yàn)室分析結(jié)果。在實(shí)驗(yàn)室中，工作人員通過在分析清潔驗(yàn)證樣品之前開展標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試或系統(tǒng)適用性測(cè)試來驗(yàn)證結(jié)果。幸運(yùn)的是，該程序與使用M9便攜式分析儀進(jìn)行旁線分析的程序相同，并且測(cè)試結(jié)果與TOC方法的結(jié)果“相當(dāng)”。

第三項(xiàng)挑戰(zhàn)是，如何將該儀器和方法的相關(guān)知識(shí)傳遞給生產(chǎn)部門的員工。然而，事實(shí)證明，這根本不是問題，因?yàn)樯a(chǎn)車間的員工在參加了一次時(shí)長(zhǎng)60分鐘的培訓(xùn)/技能課程后，便能夠熟練使用該儀器了。

在完成了必要的變更控制評(píng)估和記錄后，該公司認(rèn)識(shí)到，采用M9便攜式分析儀可立即節(jié)省大量成本。由于該儀器非常輕便，制造團(tuán)隊(duì)能夠在多個(gè)生產(chǎn)車間開展樣品分析。包括容器、棉簽和標(biāo)準(zhǔn)品的供應(yīng)成本以及設(shè)備驗(yàn)證成本在內(nèi)，采用該分析儀一年所需的開支僅為40,000美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室測(cè)試預(yù)計(jì)所需的500,000美元。

該公司將實(shí)驗(yàn)室TOC方法的成本數(shù)據(jù)與到目前為止收集到的旁線TOC分析方法的成本數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。他們預(yù)計(jì)，如果他們脫離實(shí)驗(yàn)室，直接在生產(chǎn)車間實(shí)施TOC方法，則每年用于清潔驗(yàn)證和產(chǎn)品轉(zhuǎn)換的采樣成本將大幅減少92%（圖2）。此外，QC部門和生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)也能更有效地利用他們的時(shí)間。分析過程中不會(huì)再出現(xiàn)無休止的拖延情況；反之，工作人員可以實(shí)時(shí)記錄分析結(jié)果，在確信無疑的情況下，快速簽屬驗(yàn)證方案和產(chǎn)品轉(zhuǎn)換記錄（圖3）。

圖2. 旁線TOC使成本降低92%

圖3. 旁線TOC縮短周期時(shí)間

使生產(chǎn)工藝向FDA的過程分析技術(shù)（PAT）計(jì)劃靠攏是該公司戰(zhàn)略計(jì)劃的一部分。¹PAT是一種旨在改善最終產(chǎn)品質(zhì)量的框架。盡管在制藥行業(yè)，工藝的變化難以控制和記錄，但該公司意識(shí)到，這種變化與時(shí)俱進(jìn)，具有創(chuàng)新意義，算是一種良好實(shí)踐。FDA贊同并且其PAT計(jì)劃也鼓勵(lì)制藥行業(yè)開發(fā)和實(shí)施新的技術(shù)，旁線TOC便是一個(gè)很好的例子。

該公司在過渡到旁線方法的過程中并未花費(fèi)大量時(shí)間和金錢，而是輕松并且順利地確認(rèn)了其清潔驗(yàn)證方法的變動(dòng)，有效地證明了旁線TOC方法是實(shí)施PAT框架的低成本方法。

參考文獻(xiàn)