阿爾茨海默病是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，其核心病理特征是 β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積 和 tau 蛋白異常磷酸化，最終導(dǎo)致認(rèn)知能力下降和記憶障礙。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為阿爾茨海默病（AD）主要與大腦內(nèi)部病變有關(guān)。然而，越來越多的證據(jù)表明，外部環(huán)境因素，特別是空氣污染，在引發(fā)和加速疾病進(jìn)程中扮演重要角色。一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是：吸入的污染顆粒通過嗅覺神經(jīng)直接進(jìn)入大腦，繞過了血腦屏障。這不僅會(huì)導(dǎo)致嗅覺系統(tǒng)的局部炎癥和病變（引起早期嗅覺失靈），還會(huì)引發(fā)更廣泛的腦部炎癥和蛋白質(zhì)聚集，最終促成阿爾茨海默病的典型特征。

那么，如何在實(shí)驗(yàn)室中科學(xué)模擬這種復(fù)雜的“氣溶膠—嗅覺上皮—中樞神經(jīng)"的暴露與反應(yīng)過程？傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)方法難以再現(xiàn)真實(shí)的人體呼吸道與嗅覺界面，這時(shí)，氣液界面（Air-Liquid Interface, ALI）細(xì)胞暴露系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生。

本文通過對對一篇《The role of air pollution and olfactory dysfunction in the pathogenesis of Alzheimer’s disease》文章的介紹，了解污染物如何通過嗅黏膜進(jìn)入嗅球，繞過血腦屏障，直接誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，從而加速 Aβ 與 tau 的異常積累。從而了解在實(shí)驗(yàn)室中再現(xiàn)真實(shí)的吸入暴露環(huán)境，研究如何開展空氣污染與 阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）關(guān)系的研究。

1. 引言

空氣污染已成為緊迫的全球健康問題，每年估計(jì)導(dǎo)致約 700 萬例過早死亡 [1,2]。除了對呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的影響外，越來越多的研究提示空氣污染可能與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展有關(guān)，包括阿爾茨海默病（AD）[3]。

AD 是一種進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，其臨床特征包括認(rèn)知功能下降、記憶喪失，并最終導(dǎo)致死亡 [4]。雖然 AD 的確切病因尚未明確，但 β-淀粉樣蛋白（Aβ）和 tau 蛋白等神經(jīng)毒性蛋白的積累已被廣泛認(rèn)為是其核心發(fā)病機(jī)制 [4]。新興證據(jù)表明，空氣污染的暴露可能加劇這些蛋白在大腦中的堆積，加速 AD 的發(fā)生與發(fā)展 [5]。

其中一個(gè)潛在途徑是通過嗅覺系統(tǒng)進(jìn)入大腦。嗅覺系統(tǒng)在人體中特點(diǎn)，它不僅負(fù)責(zé)氣味信號(hào)的傳導(dǎo)，還直接連接外界環(huán)境與大腦，因此成為環(huán)境毒素進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)的薄弱點(diǎn) [6]。空氣污染的主要成分——可吸入顆粒物（PM）可經(jīng)鼻腔吸入，并通過嗅黏膜進(jìn)入大腦，從而繞過血腦屏障（BBB）這一關(guān)鍵防御機(jī)制。一旦污染物進(jìn)入大腦，它們會(huì)累積并造成損傷，引發(fā)神經(jīng)炎癥與氧化應(yīng)激 [7]。

研究表明，嗅覺系統(tǒng)可能是 AD 中最早受到影響的腦區(qū)之一。嗅覺功能障礙常常早于認(rèn)知下降等典型癥狀 [8]。這與污染物可能通過嗅覺通路進(jìn)入大腦并啟動(dòng) AD 病理過程的假說高度一致。例如，顆粒物及其伴隨的毒素可能在嗅覺結(jié)構(gòu)中引發(fā)炎癥，并沿著神經(jīng)通路向其他大腦區(qū)域擴(kuò)散，逐漸促進(jìn) Aβ 與 tau 蛋白的累積。這一機(jī)制也得到流行病學(xué)研究的支持：長期生活在高污染城市中的人群，其大腦中發(fā)現(xiàn)更多的 Aβ 與 tau 沉積 [3]。

研究這一關(guān)聯(lián)需要合適的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?dòng)物模型（如暴露于污染顆粒的小鼠）已被用于模擬空氣污染與神經(jīng)退行性改變之間的關(guān)系。此外，體外人類腦類器官模型也為揭示污染物對神經(jīng)細(xì)胞的分子與細(xì)胞作用提供了平臺(tái)。這些模型使我們能夠更深入理解污染物如何直接或間接影響蛋白聚集過程。

因此，空氣污染、嗅覺功能障礙與 AD 的潛在聯(lián)系亟需進(jìn)一步研究。這不僅有助于明確不同污染物的作用機(jī)制，還可推動(dòng)預(yù)防措施的制定，尤其是在高風(fēng)險(xiǎn)城市環(huán)境中。

2. 嗅覺系統(tǒng)概述

嗅覺系統(tǒng)負(fù)責(zé)氣味的識(shí)別與處理，是人類感知環(huán)境的重要組成部分。它由嗅黏膜、嗅球以及嗅覺皮層等結(jié)構(gòu)組成 [9]。

圖1：污染物通過嗅黏膜進(jìn)入大腦的細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外途徑。污染物可滯留在嗅上皮纖毛層，并通過嗅覺感受神經(jīng)元（OSN）的軸突進(jìn)入嗅球，進(jìn)而擴(kuò)散至與 AD 常受累的高級(jí)認(rèn)知區(qū)域。

嗅球內(nèi)主要細(xì)胞類型包括：

• 顆粒細(xì)胞：調(diào)節(jié)與細(xì)化嗅覺信號(hào)；

• 梨狀細(xì)胞：主要投射神經(jīng)元，將信號(hào)傳遞至嗅覺皮層；

• 球周細(xì)胞：中間神經(jīng)元，輔助氣味分辨與對比增強(qiáng)；

• 神經(jīng)干細(xì)胞：來自腦室下區(qū)，持續(xù)補(bǔ)充嗅球神經(jīng)元；

• 星形膠質(zhì)細(xì)胞：提供結(jié)構(gòu)與代謝支持，并維持外環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

嗅覺黏膜位于鼻腔頂部，含有嗅覺感受神經(jīng)元（ORNs），可將氣味分子轉(zhuǎn)化為電信號(hào)并經(jīng)軸突傳入嗅球 [11]。在嗅球內(nèi)，信號(hào)進(jìn)一步被球周細(xì)胞與顆粒細(xì)胞修飾后，由梨狀細(xì)胞傳向嗅覺皮層及更高腦區(qū)（如海馬和杏仁核）[12,13]。

嗅覺系統(tǒng)的獨(dú)特之處在于，它直接暴露于外界空氣，因此容易受到空氣污染物的損害。污染物可穿透嗅黏膜，引起炎癥與氧化應(yīng)激，損傷嗅覺感受神經(jīng)元并導(dǎo)致嗅覺功能下降 [16,17]。此外，污染物可通過嗅覺通路繞過 BBB 進(jìn)入大腦關(guān)鍵區(qū)域（如海馬），從而加速神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展 [18,19]。

3. 空氣污染的組成

空氣污染是由顆粒物（PM）、氣態(tài)污染物與生物成分組成的復(fù)雜混合物，來源廣泛，包括交通、工業(yè)、農(nóng)業(yè)、居民取暖以及自然事件（如野火、火山爆發(fā)和沙塵暴）[20,21]。

• 顆粒物分類：

o   PM10（粗顆粒，2.5–10 μm）：沉積在上呼吸道，來源包括道路揚(yáng)塵、花粉等；

o   PM2.5（細(xì)顆粒，<2.5 μm）：可進(jìn)入肺泡并進(jìn)入血液循環(huán)，主要來源于燃燒過程（如機(jī)動(dòng)車尾氣、工業(yè)排放）；

o   超細(xì)顆粒（UFP，<0.1 μm）：可穿越 BBB 并進(jìn)入細(xì)胞，對健康影響最為嚴(yán)重 [20,23]。

• 氣態(tài)污染物：二氧化氮、二氧化硫、臭氧、一氧化碳等，常與顆粒物相互作用形成二次污染物 [22,24]。

• 生物污染物：花粉、孢子和內(nèi)毒素，可加重過敏與炎癥反應(yīng) [20]。

污染物進(jìn)入體內(nèi)后可產(chǎn)生 活性氧（ROS），引起氧化應(yīng)激、DNA 損傷與慢性炎癥，從而與哮喘、慢阻肺、心血管疾病及 AD 等神經(jīng)退行性疾病相關(guān) [23,26]。

4. 阿爾茨海默病與空氣污染

越來越多的證據(jù)表明，空氣污染可能在 AD、帕金森病和肌weisuo側(cè)索硬化癥等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮作用 [3,5,34]。

例如：

• 美國的大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于      PM2.5 與認(rèn)知衰退加速和 AD 風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)      [36]；

• 瑞典的研究顯示，交通相關(guān)空氣污染與 AD 及血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān) [37]。

機(jī)制：空氣污染通過神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、BBB 功能障礙等多途徑促進(jìn) AD 病理 [38]。PM2.5 暴露會(huì)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥因子（如 TNF-α、IL-1β、IL-6）釋放和 ROS 生成，進(jìn)而加速 Aβ 聚集和 tau 高磷酸化 [39–41]。污染物還會(huì)削弱 BBB，或直接通過嗅覺通路繞過 BBB，進(jìn)入嗅球和海馬等腦區(qū)，加重神經(jīng)損傷 [19]。

5. 當(dāng)前研究模型

5.1 動(dòng)物模型

小鼠暴露于空氣污染顆粒后表現(xiàn)出：

• 嗅球與皮層 Aβ 沉積增加；

• 嗅球與海馬神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激顯著增強(qiáng)      [66,67]；

• 柴油廢氣顆粒可誘導(dǎo) tau 蛋白異常磷酸化與膠質(zhì)增生 [18]。

這些結(jié)果提示空氣污染對嗅覺系統(tǒng)和海馬均有嚴(yán)重?fù)p害，加速 AD 病理。

5.2 人體研究

• 墨西哥城研究：兒童暴露于高 PM2.5 環(huán)境下嗅覺功能明顯下降      [65]；

• 中國臺(tái)灣研究：老年人長期暴露于高 PM2.5 水平與嗅覺功能下降相關(guān) [38]；

• 干預(yù)研究：北京實(shí)施空氣污染控制政策后，居民嗅覺功能顯著改善 [68]；倫敦減少交通污染后，兒童嗅覺功能亦有提升 [69]。

機(jī)制假說：空氣污染引起嗅上皮炎癥與氧化應(yīng)激，損傷嗅覺神經(jīng)元；同時(shí)污染物可導(dǎo)致大腦 β-淀粉樣蛋白沉積與神經(jīng)炎癥，促進(jìn) AD 發(fā)展 [7]。

5.3 體外模型

體外模型（in vitro）為研究空氣污染如何影響嗅覺系統(tǒng)及 AD 發(fā)病機(jī)制提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)，因?yàn)樗鼈冊试S在嚴(yán)格控制的條件下對細(xì)胞反應(yīng)進(jìn)行直接觀察。

近年來，類器官模型（organoids） 與 氣液界面培養(yǎng)（ALI）系統(tǒng) 在神經(jīng)毒理學(xué)研究中受到越來越多的關(guān)注。這些模型能更好地模擬人體組織的三維結(jié)構(gòu)和復(fù)雜的細(xì)胞相互作用。

• 人源嗅覺細(xì)胞培養(yǎng)：已被用于研究污染物對嗅上皮細(xì)胞的直接毒性作用，包括細(xì)胞活力下降、ROS 生成增加及炎癥因子上調(diào) [70]。

• 氣液界面模型：能夠暴露細(xì)胞于氣態(tài)污染物或顆粒物懸浮氣溶膠，從而更真實(shí)地再現(xiàn)吸入暴露環(huán)境。這類系統(tǒng)已在柴油廢氣、香煙煙氣、野火煙霧等研究中被應(yīng)用 （德伯科技Databiosci可提供高精度氣液界面細(xì)胞暴露系統(tǒng)和模擬環(huán)境污染物的各種氣溶膠發(fā)生器，如全自動(dòng)香煙煙氣發(fā)生器CSR300,揮發(fā)性有機(jī)物VOCs氣溶膠發(fā)生器EVG60，粉塵顆粒物氣溶膠發(fā)生器DG208等）。

• 腦類器官：源自人多能干細(xì)胞（iPSCs）的腦類器官已顯示，在暴露于顆粒物后，會(huì)出現(xiàn) Aβ 積累、突觸損傷以及神經(jīng)炎癥的特征 [73]。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持空氣污染與 AD 病理之間的潛在聯(lián)系。

  
  

這些模型不僅有助于闡明機(jī)制，還能作為污染物毒性檢測與藥物篩選的重要工具。

6. 潛在機(jī)制

空氣污染可能通過多種相互交織的機(jī)制，促進(jìn) AD 的發(fā)生與進(jìn)展。

6.1 氧化應(yīng)激與炎癥

空氣污染物可產(chǎn)生大量活性氧（ROS），引發(fā) 氧化應(yīng)激，導(dǎo)致 DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)損傷 [74]。ROS 同時(shí)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子（如 IL-1β、IL-6、TNF-α），加劇神經(jīng)炎癥 [75]。這種炎癥環(huán)境會(huì)促進(jìn) Aβ 沉積與 tau 蛋白異常磷酸化 [76]。

6.2 血腦屏障（BBB）破壞

空氣污染中的顆粒物與金屬元素可損害 BBB，增加其通透性，使毒素和外源性顆粒進(jìn)入大腦 [77]。BBB 功能障礙進(jìn)一步導(dǎo)致腦內(nèi)炎癥和毒性物質(zhì)堆積，損傷神經(jīng)元。

6.3 嗅覺通路直接暴露

嗅覺系統(tǒng)是空氣污染進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要通道。污染物可沉積于嗅上皮并通過嗅覺感受神經(jīng)元直接進(jìn)入嗅球 [78]。這一“旁路機(jī)制"繞過 BBB，使毒素更快、更直接地抵達(dá) AD 常受累的腦區(qū)，如海馬和皮層。

6.4 蛋白質(zhì)聚集

污染物通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，可能直接促進(jìn) Aβ 與 tau 蛋白的聚集與沉積 [79]。動(dòng)物與體外研究均顯示，空氣污染暴露與 Aβ 沉積增加及 tau 高磷酸化密切相關(guān) [41,67]。

7. 公共衛(wèi)生意義

空氣污染、嗅覺功能障礙與 AD 的潛在聯(lián)系具有重要的公共衛(wèi)生意義。

• 疾病負(fù)擔(dān)：AD 已成為全球老齡化社會(huì)的重大負(fù)擔(dān)，如果空氣污染確實(shí)能加速 AD 發(fā)生，那么減少污染暴露將成為一種有效的預(yù)防策略。

• 嗅覺篩查：嗅覺功能下降可能成為早期 AD 的預(yù)警信號(hào)，因此在高污染地區(qū)開展嗅覺檢測，可能有助于早期識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)人群 [80]。

• 政策干預(yù)：已有研究表明，改善空氣質(zhì)量可顯著提高人群的嗅覺功能 [68,69]。因此，嚴(yán)格的空氣污染防控政策（如減少交通排放、推廣清潔能源）不僅能改善呼吸系統(tǒng)健康，也可能延緩 AD 的發(fā)生。

8. 未來研究方向

未來研究需要解決以下幾個(gè)問題：

1. 因果關(guān)系驗(yàn)證：目前大多為相關(guān)性研究，仍需縱向人群隊(duì)列和大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)來驗(yàn)證空氣污染與 AD 之間的因果關(guān)系。

2. 污染物成分分析：空氣污染是復(fù)雜混合物，不同成分（PM2.5、臭氧、金屬離子等）對 AD 的影響可能存在差異，亟需系統(tǒng)解析。

3. 模型優(yōu)化：發(fā)展更接近人類生理狀態(tài)的體外和動(dòng)物模型，如人源腦類器官與氣液界面暴露系統(tǒng)（如德國CULTEX氣液界面細(xì)胞暴露系統(tǒng)RFS compact，天津德伯科技有限公司高精度氣液界面細(xì)胞暴露系統(tǒng)ACP6/ACP16），能更好地模擬真實(shí)暴露環(huán)境。

4. 早期干預(yù)策略：探索是否通過減少污染暴露或藥物干預(yù)（抗氧化劑、抗炎藥物）能夠延緩或阻止 AD 的進(jìn)展。

9. 結(jié)論

空氣污染已成為全球健康的重大挑戰(zhàn)，越來越多的證據(jù)表明其與神經(jīng)退行性疾病，特別是阿爾茨海默病（AD）之間存在重要聯(lián)系。嗅覺系統(tǒng)可能是污染物進(jìn)入大腦并啟動(dòng)病理過程的關(guān)鍵門戶，而嗅覺功能障礙也可能是 AD 的早期表現(xiàn)之一。

空氣污染通過 氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、BBB 損傷及蛋白聚集 等機(jī)制，加速 AD 的發(fā)生與發(fā)展。動(dòng)物研究、人體觀察與體外實(shí)驗(yàn)均為這一假說提供了有力支持。

在公共衛(wèi)生層面，減少空氣污染暴露不僅有助于呼吸和心血管健康，也可能成為預(yù)防或延緩 AD 的重要手段。未來需要更多研究來確認(rèn)空氣污染與 AD 之間的因果關(guān)系，并探索潛在的干預(yù)策略。

氣液界面細(xì)胞暴露系統(tǒng)在阿爾茨海默病病例機(jī)制研究中的創(chuàng)新應(yīng)用對新的視角和方法研究阿爾茨海默病（AD）具有重要意義。