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文章來源公眾號：IM Review 作者：HansT
1975年，K?hler和Milstein在《自然》雜志發(fā)表了開創(chuàng)性的雜交瘤技術，這項發(fā)現不僅為他們贏得了諾貝爾獎，更開啟了一個全新的治療時代。
在雜交瘤技術問世 50 年以來，已有 212 種抗體療法獲得批準上市，數千萬患者群體從中受益。
今天分享的綜述來自于 Nature Reviews Immunology，標題為 Fifty years of monoclonals: the past, present and future of antibody therapeutics。
雜交瘤：打開抗體藥物大門的鑰匙
雜交瘤技術（hybridoma technology）的核心，在于將免疫小鼠的 B 細胞（即使用目標抗原刺激小鼠的免疫反應后產生的 B 細胞）與骨髓瘤細胞融合，創(chuàng)造出既能持續(xù)分泌特異性抗體，又能無限增殖的雜交瘤細胞。正是有了這項技術，才使得我們能夠生產出源源不斷的抗體。
圖：雜交瘤技術
自雜交瘤技術問世后，歷經 11 年，才有了第一種單克隆抗體獲得美國 FDA 批準上市——靶向 CD3 的 Muromonab，用于治療急性腎臟移植排斥反應。此后，直到上世紀90年代末，抗體藥物才開始作為一種主要的新的治療方式。
抗體藥物的“進化史"
早期的鼠源性抗體存在三大不足：免疫原性、半衰期較短、效應功能不足。在抗體藥物的發(fā)展過程中，通過技術迭代，這些不足得以逐漸解決（相關閱讀：體類藥物：從基礎到進階）
例如：
免疫原性
嵌合化（Chimerization）：將鼠源抗體的可變區(qū)與人源抗體的恒定區(qū)融合，保留靶向特異性的同時降低免疫原性。
人源化（Humanization）：僅將鼠源抗體的互補決定區(qū)（CDR）移植到人源抗體框架中，進一步減少鼠源成分。
全人源抗體：通過轉基因動物或噬菌體展示庫直接生成完荃人源的抗體，避免免疫原性問題。
圖：不同來源的抗體類型
半衰期較短
由于鼠源性抗體與人類新生兒 Fc 受體（FcRn，一種保護抗體免受降解從而延長半衰期的分子）的結合效率遠低于人類 IgG，其半衰期僅為 1-2 天。
通過FcRn工程化改造（如通過突變Fc區(qū)域，包括 M252Y / S254T / T256E 或 M428L / N434S 等，增強抗體與FcRn的結合能力）或直接采用人源IgG的恒定區(qū)，可提高與 FcRn 的親和力，從而延長半衰期，部分藥物甚至可以實現每半年一次給藥（如Depemokimab）。
圖：FcRn對IgG的保護作用，避免其在酸化內體中被分解，從而能夠再循環(huán)，延長其半衰期
效應功能不足
由于鼠與人的免疫系統(tǒng)存在諸多不同，小鼠抗體在介導人體內的效應功能（如ADCC、CDC）方面的效率通常弱于人類抗體。
采用嵌合化、人源化或全人源抗體，由于其恒定區(qū)（Fc段）均為人源序列，因此可以增強效應功能；而通過 Fc 段改造（如減少巖藻糖基化、引入S239D / I332E等突變），可以進一步增強與 Fcγ 受體的親和力。
圖：抗體技術迭代
此外，抗體類藥物還進化出了多種形式，例如：
雙特異性抗體：聰明的"中介橋梁"
雙特異性抗體充當"分子中介"，一端結合腫瘤細胞，另一端結合免疫細胞（如T細胞的CD3），引導免疫系統(tǒng)精準攻擊腫瘤。當然，雙抗也不僅限于連接細胞，也可同時作用與兩種不同的靶點，通常可發(fā)揮協(xié)同效應。
ADC：精準遞送的"生物道彈"
抗體藥物偶聯物（ADC）的設計理念堪稱"精準制導"：抗體作為導航系統(tǒng)，細胞毒素等作為彈頭，實現對腫瘤細胞的精確打擊。
CAR-T：裝上導航的“細胞戰(zhàn)士"
準確地說，CAR-T為細胞療法，但也涉及了抗體技術以便精準識別，如同為免疫細胞裝上"智能導航"，使這些改造后的細胞戰(zhàn)士能夠準確找到并摧毀目標（如腫瘤細胞）。
圖：抗體形式的發(fā)展
圖：文中列舉了靶向 B 細胞的抗體療法種類，很好地體現了抗體藥物發(fā)展過程中出現的多種突破性成果
給藥途徑創(chuàng)新：從靜脈輸注到皮下注射
抗體藥物的給藥方式也經歷了重大變革。皮下注射技術的發(fā)展使治療更加便捷，患者無需長時間靜脈輸注，部分藥物甚至可以在家自行給藥，提高了治療便捷性和患者生活質量。
給藥方式的變化看似簡單，實則也需要一定的技術突破，例如：通過配方優(yōu)化（如添加精氨酸、組氨酸等賦形劑）和抗體工程改造（如表面電荷優(yōu)化、減少疏水斑塊）降低高濃度下的粘度，以增加濃度、減少體積；通過透明質酸酶降解皮下組織的透明質酸，暫時增加組織間隙，允許注射更大體積等。
圖：抗體給藥方式的發(fā)展
治療領域的擴展
這些技術帶來的抗體迭代，不僅解決了最初的鼠源性抗體的諸多瓶頸問題，也為多種疾病帶來了新的多種治療選擇，使適應癥從腫瘤和自身免疫病擴展到了感染性疾病、神經疾病等領域。
圖：抗體治療領域的擴展
抗體藥物的未來展望
通過AI輔助的抗體設計與多參數優(yōu)化，研究人員能夠快速篩選具有理想特性（高親和力、低免疫原性、優(yōu)異穩(wěn)定性）的候選分子，大幅縮短研發(fā)周期。
此外，條件性激活抗體（在腫瘤微環(huán)境中特異性激活），新型免疫球蛋白探索（超越 IgG，探索IgM、IgA、IgE），遞送系統(tǒng)突破（如增強血腦屏障穿透能力），乃至探索口服給藥，都使得抗體藥物的未來仍然充滿想象。
讓我們向K?hler和Milstein等先驅者和無數科研工作者致敬，并期待抗體藥物在下一個50年能為我們帶來更多突破。
