美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）老年腫瘤指南中老年患者是指 65 歲以上的腫瘤患者。根據(jù)美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)與zui終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)果顯示：在美國(guó)乳腺癌發(fā)病人群中，65 歲以上老年患者占到近 50%，70 歲以上占 47%。我國(guó)乳腺癌發(fā)病年齡具有年輕化特點(diǎn)，老年患者所占比例達(dá)不到一半，但由于我國(guó)人口基數(shù)大，老年乳腺癌患者仍是一個(gè)很大群體，不能忽視。現(xiàn)將老年乳腺癌患者的特點(diǎn)及近年各種治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 老年乳腺癌患者的特點(diǎn)

1.1 老年乳腺癌患者的生物學(xué)特性

臨床發(fā)現(xiàn)雖然老年乳腺癌患者發(fā)病時(shí)臨床分期較高，但疾病的惡性度并不高。多個(gè)大型的數(shù)據(jù)庫(kù)資料證實(shí)，相對(duì)于年輕患者，老年乳腺癌患者有較好生物學(xué)特性：激素受體陽(yáng)性率高（＞70%），Her-2 陽(yáng)性率低，增殖速度慢，多倍體核型少，p53 突變率低。當(dāng)然也有 20%～30% 患者具有較差生物學(xué)特性。

1.2 老年患者的生理特點(diǎn)

隨年齡增長(zhǎng)，人體全身各個(gè)器官生理儲(chǔ)備下降，功能減退，這無(wú)疑會(huì)影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)，使患者對(duì)藥物耐受性降低。同時(shí)，年齡越大全身各種合并的疾病越多。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)炎、高血壓、心腦血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、白內(nèi)障、肺氣腫、消化系統(tǒng)疾病 7 種年齡相關(guān)性的疾病中，65～74 歲年齡組平均每人合并有 3 種疾病，75～84 歲年齡組平均每人合并有 4 種疾病，85 歲以上年齡組平均每人合并有 5 種疾病。且合并有 3 種以上疾病，其非癌癥所致死亡率是沒(méi)有合并疾病患者的 20 倍。

2 老年乳腺癌患者的評(píng)估

老年患者的生理特點(diǎn)決定其生存期有限，各種合并疾病較多，非腫瘤因素所致的死亡率增高，所以在治療時(shí)必須仔細(xì)評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)獲益比。同時(shí)也要看到老年人的年齡相關(guān)性改變的個(gè)體化差異很大，決定治療方案時(shí)，個(gè)體化詳盡評(píng)估十分必要。

到目前為止，上尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的老年腫瘤患者的綜合評(píng)估工具。對(duì)老年腫瘤患者的一般情況都是用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）或 Kamofsky 活動(dòng)狀態(tài)（KPS）評(píng)分進(jìn)行簡(jiǎn)單評(píng)估。這顯然不能準(zhǔn)確反映老年人生理病理狀況。Pal 等回顧了近些年老年病學(xué)的研究進(jìn)展，指出目前被普遍接受、被多個(gè)指南推薦的老年患者健康狀態(tài)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)是綜合性老年患者評(píng)估（comprehensive geriatric assessment，CGA）。CGA 評(píng)估方式除了傳統(tǒng)上醫(yī)學(xué)針對(duì)疾病方面的評(píng)估外，還包括了心智、情感、功能、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、環(huán)境等潛在影響治療效果的各方面，內(nèi)容包括體能狀態(tài)、合并疾病（數(shù)目、嚴(yán)重程度）、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、老年綜合征、營(yíng)養(yǎng)狀況、復(fù)合用藥情況（用藥數(shù)量、藥物相互作用）六方面，對(duì)預(yù)期生命期限，確定患者脆弱程度和估計(jì)治療承受能力，以及發(fā)現(xiàn)未被注意到的健康問(wèn)題均很有幫助。通過(guò) CGA 評(píng)估可簡(jiǎn)單的將老年腫瘤患者分為三類(lèi)：（1）功能自主型，可耐受同年輕人一樣的標(biāo)準(zhǔn)治療；（2）功能部分受損型，治療方案需要給與個(gè)體化調(diào)整，同時(shí)加強(qiáng)支持治療；（3）脆弱型，僅適合姑息性治療。

3 老年乳腺癌患者的治療

老年患者很少納入正規(guī)的臨床試驗(yàn)，原因主要有兩個(gè)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)者擔(dān)心老年人不能耐受或生存獲益少；患者或家屬認(rèn)為治療不佳或不良反應(yīng)大而主動(dòng)放棄。這使老年患者具有參考價(jià)值的數(shù)據(jù)很少。老年患者很少得到規(guī)范治療。所有指南、共識(shí)對(duì)于年齡＞70 歲的乳腺癌患者，均沒(méi)有給出治療推薦。僅認(rèn)為應(yīng)當(dāng)考慮合并疾病情況，選擇個(gè)體化治療方案。

這些使老年乳腺癌患者治療方案的選擇很具有挑戰(zhàn)性，需要平衡降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的獲益與老年人自然壽命及治療可能的毒性等因素，在醫(yī)護(hù)人員和患者共同討論下決定治療計(jì)劃。

3.1 手術(shù)治療

老年乳腺癌患者手術(shù)相關(guān)的死亡率為 0～0.3%，幾乎和年輕患者一樣，可見(jiàn)年齡并不是手術(shù)禁忌。原來(lái)觀念認(rèn)為老年患者不需手術(shù)，尤其對(duì)壽命有限的老年患者僅行內(nèi)分泌治療而不手術(shù)是的選擇。Hind 等通過(guò) Meta分析證明，對(duì)無(wú)合并疾病老年患者，手術(shù)治療在無(wú)病生存（DFS）率和局部控制方面優(yōu)于單用他莫昔芬（TAM），雖然總生存（OS）率沒(méi)有顯著差異。除非患者明確表示不愿手術(shù)，70 歲以上患者也應(yīng)給予手術(shù)治療。

3.1.1 保乳手術(shù)

雖然有數(shù)據(jù)表明老年人多行全切術(shù)，但實(shí)際上多數(shù)老年人是適合做保乳術(shù)的。有研究指出老年人切緣微浸潤(rùn)相對(duì)較少，且保乳術(shù)后生活質(zhì)量較高。

3.1.2 全乳切除

是不愿或不適合做保乳手術(shù)（如多發(fā)病灶），或者不愿或不適合做術(shù)后放療患者的一個(gè)選擇；以及保乳術(shù)后復(fù)發(fā)、保乳外形效果過(guò)差的補(bǔ)救措施。

3.1.3 腋窩淋巴結(jié)清掃

對(duì)腫瘤在 3cm 以下、臨床沒(méi)有腋窩淋巴結(jié)受侵犯征象的老年患者，前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)是。目前認(rèn)為活檢陰性者可省去腋窩淋巴結(jié)清掃，而對(duì)于活檢陽(yáng)性者是否就必須傲腋窩清掃仍存在爭(zhēng)議。一般認(rèn)為，對(duì)前哨淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性患者應(yīng)該做腋窩淋巴結(jié)清掃，因?yàn)槠浣Y(jié)果可以指導(dǎo)輔助治療。

3.2 放射治療

老年人對(duì)放療耐受性良好，年齡也不是放療的禁忌。但 ASCO 會(huì)議（2010 年）的專(zhuān)家根據(jù) CALCB9343 研究結(jié)果，提出對(duì)于 70 歲以上Ⅰ期雌激素受體（ER）陽(yáng)性患者，保乳術(shù)后可僅給予他莫昔芬治療，而不需行放射治療。因?yàn)閷?duì)這型患者，聯(lián)合放療可降低同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)率，而腋窩復(fù)發(fā)率、第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率、OS率、無(wú)進(jìn)展生存率均末得到明顯改善。至于其他更高分期或 ER 陰性患者，放療對(duì)生存率的影響尚無(wú)明確數(shù)據(jù)，有學(xué)者仍認(rèn)為在這些患者保乳術(shù)后仍需常規(guī)給予放療。這一方面的研究仍需繼續(xù)。

3.3 內(nèi)分泌治療

激素受體陽(yáng)性患者，除了腋窩淋巴結(jié)陰性，且腫瘤小于 0.5cm。或腫瘤小于 1.0cm，但具有較好預(yù)后因素者外，均應(yīng)給予內(nèi)分泌治療。老年乳腺癌患者多為激素受體陽(yáng)性，是內(nèi)分泌治療的適宜人群。

關(guān)于絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性患者的內(nèi)分泌治療的用藥，目前三大腫瘤治療指南（NCCN 指南、ASCO 指南、St Gallen 共識(shí)）意見(jiàn)已經(jīng)統(tǒng)一，即所有絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性、適宜內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者，無(wú)論年齡，均應(yīng)考慮使用芳香化酶抑制劑（AI），因?yàn)?nbsp;AI 可優(yōu)于 TAM 產(chǎn)生更高的 DFS 率。至于是選擇 AI 初始治療或 TAM 治療后序貫 AI 治療，或三種 AI（阿那曲唑、來(lái)曲唑和依西美坦）中哪種療效和安全性更好，尚無(wú)定論。推薦 AI 治療時(shí)間不超過(guò) 5 年。TAM 與 AI 有不同的不良反應(yīng)譜。與 TAM 相比，AI 治療者骨密度丟失、骨折發(fā)生率增高，高血脂、高血壓、嚴(yán)重心臟疾病，而 TAM 治療者的子宮頸癌及良性子宮內(nèi)膜病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，血栓栓塞、潮紅事件發(fā)生率略高。具體治療方案，可依據(jù)兩者特定不良反應(yīng)譜及患者意愿綜合考慮。

3.4 輔助化療

對(duì)激素受體陰性、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或有一些不良的預(yù)后因素的老年患者，需要考慮化療。目前各種指南對(duì)于年齡大于 70 歲的患者均沒(méi)有給出zui終的化療推薦。因?yàn)獒槍?duì)老年人化療的臨床試驗(yàn)，有學(xué)者采用多個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃分析，對(duì)老年乳腺癌化療的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行了評(píng)估，提供了一些有用信息。

3.4.1 老年乳腺癌患者化療的療效

早期乳腺癌試驗(yàn)者共同組（EBCTCG）發(fā)表文獻(xiàn)指出老年人同樣可以從化療中獲益。Muss 等對(duì)四個(gè)大型臨床試驗(yàn)的結(jié)果做 Meta 分析，通過(guò)腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)無(wú)論患者年齡大小，化療都可以提高患者 DFS 和 OS。Giordano 等對(duì) SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中注冊(cè)的 65 歲以上非轉(zhuǎn)移性乳腺癌進(jìn)行匯總分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：ER 陰性、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性是化療主要受益人群（HR=0.72；95% CI0.54～0.96），其他類(lèi)型腫瘤化療的效果不顯著。Elkin 等對(duì) SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中 65 歲以上 ER 陰性患者做回顧性研究，結(jié)果表明：化療使各種原因所造成的死亡率降低了 15% 左右。由此可見(jiàn)，65 歲以上適合化療的患者可從化療中受益，且激素受體陰性患者足化療的主要受益人群。

3.4.2 老年乳腺癌患者化療的方案

老年乳腺癌患者化療的*方案尚無(wú)定論。因?yàn)檩攮h(huán)類(lèi)藥物帶來(lái)的心臟毒性，所以老年人更傾向使用非蒽環(huán)類(lèi)方案。CMF 是老年人常用化療方案，然而有試驗(yàn)證明 CMF 方案與單用 TAM 相比并沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)。同時(shí)多個(gè)試驗(yàn)結(jié)果表明，含蒽環(huán)類(lèi)的化療方案更為有效，蒽環(huán)聯(lián)合內(nèi)分泌治療，效果優(yōu)于單用 TAM。

Muss 等建議對(duì)于壽命還有 10 年以上及雖用內(nèi)分泌治療還有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的老年患者，可以使用含紫杉醇類(lèi)藥物但不含蒽環(huán)的方案，如 TC（多西紫杉醇 + 環(huán)磷酰胺）方案。另外劑量密集型化療及單藥序貫化療也值得考慮。

3.4.3 老年乳腺癌患者化療的毒性反應(yīng)

Muss 等在一回顧性分析中，指出 65 歲以上患者死于治療的比例有所增加，50 歲以下治療相關(guān)的死亡率僅0.2%，65 歲以上升高到 1.5% 左右。Pinder 等對(duì)老年患者使用含蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性作了分析，指出 66～70 歲老年患者使用葸環(huán)類(lèi)藥物造成充血性心臟衰竭發(fā)生率增加（HR=1.26.95%CI1.12～1.42），但 70～80 歲患者不同化療方案對(duì)充血性心臟衰竭的發(fā)生率影響不大。Muss 等另一篇回顧性分析，指出老年患者化療后主要是血液系統(tǒng)的毒性有所增加（P＜0.001），非血液系統(tǒng)毒性與年輕人沒(méi)有顯著差異。以上均說(shuō)明老年患者化療時(shí)毒性確實(shí)有所增加，給予化療時(shí)需要謹(jǐn)慎并密切觀察。

以上的臨床資料可以為老年患者的治療提供參考，然而需要注意，這些臨床試驗(yàn)中人組的老年患者比例很小且經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選，足相對(duì)“健康”的老年人，因此還不能代表整體老年人群下結(jié)論。具體治療時(shí)仍要遵循個(gè)體化原則，具體情況具體分析。

3.5 靶向治療

3.5.1 曲妥珠單抗

過(guò)表達(dá) Her-2 老年患者要考慮化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療，現(xiàn)在認(rèn)為這會(huì)使大多數(shù)老年患者受益，除了那些腫瘤很小、激素受體陽(yáng)性、腋窩淋巴結(jié)陰性及預(yù)期壽命可能小于 5 年者。曲妥珠單抗隨年齡增加，藥物心臟毒性也更加明顯。Muss 等指出老年患者使用曲妥珠單抗時(shí)要注意控制高血壓、糖尿病等疾病，盡量避免同時(shí)使用含有蒽環(huán)類(lèi)的治療方案。

3.5.2 其他靶向藥物

因多數(shù)靶向治療藥物現(xiàn)仍處于臨床試驗(yàn)階段，而 70 歲以上的患者多被排除在試驗(yàn)之外，所以現(xiàn)在老年患者使用其他靶向藥物的臨床數(shù)據(jù)幾乎為零。但靶向藥物的毒副作用相對(duì)較小，且強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，可以推斷今后在老年乳腺癌治療中一定大有發(fā)展前景。

總之，在社會(huì)人口老齡化日趨明顯的今天，加大針對(duì)老年乳腺癌臨床試驗(yàn)的投入力度，盡快制定出適合老年乳腺癌治療的指南十分必要。